Nata e cresciuta a New York City da genitori provenienti da Panama, Melissa De Sousa ha frequentato la rinomata High School of Performing Arts. De Sousa ha iniziato la sua carriera come ballerina con l’Alvin Ailey American Dance Theater prima di passare alla recitazione.
Più recentemente, Melissa De Sousa ha fatto parte di “Reed Between the Lines” prodotto dalla BET Networks, nel quale ricopre il ruolo di Gabriella Jimenez, una travolgente Portoricana a New York ed ha recitato al fianco di Malcolm-Jamal Warner (“I Robinson -The Cosby Show”) e Tracee Ellis Ross (“Girlfriends”).
De Sousa ha affiancato Matthew Perry nel film tv della TNT “The Ron Clark Story”, ma è anche conosciuta per la sua interpretazione nel ruolo di Shelby nel film della Universal Pictures “The Best Man”, per il quale ha guadagnato una nomination ai NAACP Image Award.
Altri film di Melissa De Sousa sono: “Laurel Canyon” di Lisa Cholodenko, con Frances McDormand “Miss Detective – Miss Congeniality” di Donald Petrie, con Sandra Bullock e il successo indie Constellation,con Zoe Saldana.
Altre apparizioni televisive di De Sousa includono “Second Time Around; One on One”, “The $treet” di Darren Star, “Valley of the Dolls” e ”Damon”, con Damon Wayans. Fra le altre apparizioni come non citare “Castle” e “Shameless”, fra gli altri.
Melissa De Sousa attualmente vive a Los Angeles.