Figlia del regista Jonas Mekas e della fotografa Hollis Melton, Oona ha iniziato molto presto la sua storia d’amore col cinema. tra i suoi primi ricordi ci sono sale cinematografiche illuminate dalla luce dei proiettori.
Oona Mekas ha apprezzato sin da piccola film dei registi più disparati, da Stan Brakhage a Harry Smith, passando per Buster Keaton e Sergio Leone.
Oona ha iniziato la sua carriera nel mondo del cinema a New York, come co-fondatrice e curatrice di una serie chiamata Fresh Film per Anthology Film Archives, un archivio teatrale e cinematografico, del cui consiglio è membro.
Attualmente vive a Los Angeles e lavora sia davanti che dietro la cinepresa come attrice, sceneggiatrice e regista.